Trauma Center: Second Opinion speelt zich af in het jaar 2018. De mensheid heeft voor allerlei ziektes een geneesmiddel gevonden en ondermeer kanker en aids zijn de wereld uitgeholpen. De vreugde is echter van korte duur, want al snel breekt er een nieuwe ongeneesbare ziekte uit. Eén die nog gevaarlijker is dan aids en die nog sneller de dood tot gevolg heeft. Jij volgt het verhaal van Dr. Derek Styles, wiens doel het is om deze ziekte uit te roeien. Styles heeft net zijn opleiding voltooid in het Hope Hospital, maar haalde geen goede cijfers. Toch blijft het zijn droom om een heel goede chirurg te worden. Een eindje verderop, in het St. Francis Hospital, werkt Dr. Nozomi Weaver. Net zoals Styles probeert ook zij de mensheid te redden.
Zoals je kunt lezen is het verhaal in deze game niet één van de meest baanbrekende die we tot nu toe gezien hebben. Na een tijdje begin je automatisch snel achtereenvolgens op de A-knop te duwen zodat je eindelijk met de operatie kunt beginnen, wat veel leuker is. De briefing moet je echter wel volgen, anders kan het zijn dat je niet weet wat te doen en je de patiënt de dood in jaagt. Het verhaal mag dan wel verteld worden door middel van een mooie 2D anime-stijl, het zorgt er langs de andere kant voor dat je nog minder geneigd bent om de verhaallijn te volgen, aangezien het geen filmpjes zijn maar afwisselende beelden.
Jammer genoeg zijn de operaties en opdrachten iets te repetief. Je moet namelijk steeds de gewonde eerst ontsmetten, opensnijden, genezen en dan weer hechten. Echter, in tegenstelling tot wat de meesten nu denken begin je je in Second Opinion helemaal niet te vervelen na enkele malen in de operatiekamer te staan. Het spel is immers zo verslavend dat je steeds met een nieuwe operatie start. Eén van de grootste oorzaken hiervan is de moeilijkheidsgraad. Deze stijgt namelijk enorm naarmate je verder in de game vordert. Dit komt omdat de verpleegster na een tijdje niet meer zegt wat je moet doen, de gewonden er steeds erger aan toe zijn en hierdoor ook de tijdsdruk toeneemt. Gelukkig beschikt Derek Styles over de zogenaamde Healing Touch. Dit is een gave die sommige artsen hebben en waarmee ze medische wonderen kunnen verrichten. Waarneer je dit gebruikt wordt de tijd namelijk vertraagd terwijl jij nog wel gewoon kunt opereren. Het helpt dan wel een beetje tijdens de operaties, de moeilijkheidsgraad ligt hoog. Het zorgt er dan ook voor dat jongere gamers of mensen die het snel opgeven de game snel op kant zullen schuiven, ondanks dat het zeer verslavend en leuk is.
